En enero de 1516 murió Fernando el Católico y para entonces había transcurrido casi un cuarto de siglo desde los descubrimientos colombinos. Debido a la imposibilidad para gobernar de su hija Juana I, había nombrado en su testamento a su nieto Carlo I como su sucesor, pero antes de que éste asumiera el trono, el cardenal primado Francisco Jiménez de Cisneros ejerció brevemente la regencia de Castilla. En Nueva España ya se tenían noticias de que en el territorio ignoto había pueblos "muy ricos en oro y otros metales preciosos".Como medio para hacerse de esas riquezas, se proclamó una ley que autorizaba el rescate de oro con la cual se promovía que los españoles viajaran a América para comerciar con los nativos, dando de sus ganancias el 20% o quinto del rey y a fin de lograr ese propósito y regular el comercio de las Indias Occidentales, se creó la Casa de Contratación en 1503. Esta fue controlada por el obispo de Burgos, Juan Rodríguez de Fonseca, quien a su vez designó como tesorero a Sancho de Matienzo y como contador a Juan López de Recalde. A la muerte del gran cardenal Cisneros en octubre de 1517, recayeron los asuntos ultramarinos del rampante Imperio español en el obispo de Burgos.
Primera expedición
En Cuba, los españoles basaban su riqueza en las encomiendas y en la explotación de los nativos a quienes se les permitía esclavizar, pero debido a que la población nativa había sido diezmada por las campañas de conquista y las enfermedades, los colonos estaban ansiosos de conseguir nuevas oportunidades de medro. Fue así que tres amigos de Velázquez: Francisco Hernández de Córdoba, Lope Ochoa de Caicedo y Cristóbal de Morante se organizaron para comprar dos naos con la intención de viajar hacia occidente.
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